"Nous pensons que le feu a démarré sur le toit, s'étendant ensuite aux étages, qui accueillent les départements des archives et des finances", a déclaré dimanche dans un communiqué Luke Oweyesigire, le porte-parole adjoint de la police pour la zone de Kampala.
"Beaucoup de biens ont été détruits. L'enquête est en cours pour déterminer la cause de l'incendie", a-t-il ajouté.
Les flammes sont apparues dans la nuit de dimanche, selon la police.
"C'est une très sombre matinée pour l'université Makekere. Notre emblématique bâtiment administratif a pris feu et la destruction est invraisemblable", a écrit sur Twitter Barnabas Nawangwe, professeur d'architecture et vice-président de l'université.
"Mais nous sommes déterminés à restaurer le bâtiment dans son état historique le plus rapidement possible", écrit-il également.
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La construction du bâtiment principal, une grande bâtisse blanche aux volets bleus surmontée d'une tour carrée en son centre, s'est achevée en 1941.
Sur Twitter, l'université a publié des vidéos montrant d'immenses flammes ravageant, en pleine nuit, le côté droit puis le côté gauche du bâtiment.
A l'origine un "humble institut technique" établi en 1922, Makerere est progressivement devenu un centre d'excellence de l'éducation en Afrique de l'Est, notamment à l'époque des indépendances.
En 1970, lors d'une cérémonie officielle d'inauguration de l'université, le premier président ougandais, Apollo Milton Obote, avait été rejoint par son homologue tanzanien Julius Nyerere, un ancien élève, mais aussi par le kényan Jomo Kenyatta et le zambien Kenneth Kaunda, raconte le site internet créé à l'occasion de ses 90 ans, en 2012.
Aujourd'hui l'établissement accueille 35.000 étudiants et 3.000 postdoctorants.